HIV-Resistenzen

Allgemeines

• Die Replikationsrate des HI-Virus ist extrem hoch, bei einem Infizierten können 10 Milliarden neuer Viren pro Tag produziert werden.
• Das HI-Virus besitzt keinen "proof-reading"-Mechanismus, daher kommt es bei der Replikation und der Transkription zu einer hohen Fehlerrate, und so unterscheiden sich die neuen Viruskopien oft vom ursprünglichen Virus. Sie werden auch als Virusmutanten bezeichnet.
• Die HIV-Therapie zielt darauf ab, die Vermehrung des Virus zu unterdrücken und die Viruslast im Blut des Patienten zu verringern.
• Ein wichtiges Ziel der HIV-Therapie ist es, die Virusmenge im Blut unter die Nachweisgrenze der derzeit verfügbaren Tests zu senken. Eine solche Menge wird häufig als "nicht nachweisbare Viruslast" bezeichnet.
• Auch wenn das Virus im Blut nicht mehr nachweisbar ist, heißt das nicht, dass der Patient nicht mehr mit HIV infiziert ist. Es bedeutet lediglich, dass die Viruslast stark gesenkt wurde.

Warum ist das Thema der HIV-Resistenzen so wichtig?

• Das HI-Virus mutiert extrem häufig und kann daher relativ schnell gegen die eingesetzte Therapie resistent werden.
• Wenn HIV trotz einer antiretroviralen Therapie mit Virostatika replizieren kann, wird die Viruspopulation Resistenzen gegenüber einem oder mehreren der verabreichten Therapeutika entwickeln.Die Resistenz gegenüber einem HIV-Therapeutikum kann zur Folge haben, dass die Viruslast eines Patienten ansteigt. Der Anstieg der Viruslast wird oft als "Therapieversagen" bezeichnet. In der Regel erfordert dieses Therapieversagen den Wechsel eines oder mehrerer der im Rahmen der HIV-Therapie verabreichten Medikamente.
• Neue Experten-Richtlinien empfehlen, einen Wechsel der antiretroviralen Therapie mit einem Resistenz-Test zu verknüpfen.

Wie entsteht eine HIV-Resistenz?/P>

• Von Beginn der Infektion an handelt es sich bei den HI-Viren eines Patienten um eine Mischpopulation, in der vorwiegend der Wildtyp zu finden ist, aber auch diverse mutierte Stämme, die jedoch in Abwesenheit von antiretroviraler Medikation meist weniger gut zurecht kommen als der Wildtyp.
• Resistenzen können bei Patienten auf zwei Wegen entstehen:

1. Resistenzen treten als direkte Folge einer HIV-Therapie auf (dies ist der weitaus häufigere Weg):

Das mutierte und gegen einen spezifischen Wirkstoff resistente HI-Virus vermehrt sich schneller und überwächst den "Wildtyp".

2. Übertragung von mutierten HI-Viren durch den Kontakt mit einer anderen infizierten Person:

Dies wird erworbene oder primäre Resistenz genannt.

Ein Patient, der Resistenzen aufweist und Viren an eine Person überträgt, kann statt des Wildtyps auch einen resistenten Stamm weitergeben. Dieser Stamm kann gegen eine oder mehrere der verfügbaren Wirkstoffklassen resistent sein.

Was ist ein Resistenz-Test? Und wie funktioniert er?

• Wissenschaftler untersuchen im Labor, wie gut ein Medikament die Replikation des HI-Virus hemmt.
• Es wird untersucht, ob die Medikamente auch aktiv gegen bereits bekannte mutierte Stämme des HI-Virus sind.
• HIV Mutationen werden durch die Nummer beschrieben, die der Position der veränderten Aminosäure in den Enzymen entspricht. Einige Beispiele sind:

• Die M184V Mutation des HI-Virus führt zu einer Resistenz gegen 3TC. Hier wird die Aminosäure Methionin (M) gegen Valin (V) ausgetauscht

• Eine K103N Mutation führt zu einer Kreuzresistenz des HI-Virus gegen alle derzeit verfügbaren Nicht-Nukleosidanaloge-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs).

• Der 69 Insertion Complex (69SS) sowie Mutationen am Kodon 151 bezeichnen eine Kreuzresistenz gegen alle verfügbaren Nukleosidanalogen-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs).

• Mutationen an den Kodons 10, 46, 71, 82 oder 84 führen zu Kreuzresistenzen gegen die derzeit verfügbaren Protease-Inhibitoren (PIs).

• Bei einer genotypischen Resistenzbestimmung wird virales Erbmaterial auf das Vorhandensein von bekannten Resistenzmutationen, wie z. B. M184V oder K103N, untersucht.
• Bei der phänotypischen Resistenzbestimmung wird das HI-Virus in-vitro auf die Sensibilität gegen eine oder alle antiretroviralen Wirkstoffklassen getestet. In diesem Testverfahren wird gemessen, wie hoch die Konzentration eines antiretroviralen Wirkstoffs ist, die zur Unterdrückung der Virusreplikation nötig ist.
• Eine Resistenzbestimmung (geno- oder phänotypisch) wird bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen empfohlen, sowie bei Patienten, bei denen nach Beginn eines neuen Behandlungsschemas die Virusmenge im Blut nicht schnell oder weit genug sinkt.
• Eine Resistenzbestimmung kann auch bei neu-infizierten Patienten in Betracht gezogen werden, um festzustellen, ob es sich um einen resistenten HIV-Stamm handelt.
• Die Ermittlung der vorliegenden Resistenzen gegenüber antiretroviralen Medikamenten kann für die Wahl einer neuen Therapie eine Hilfe sein.

Welcher Zusammenhang besteht zwischen Compliance und Resistenzen?

• HIV-positive Patienten müssen jedes der ihnen verordneten Medikamente möglichst vorschriftsgemäß einnehmen: z. B. zu einer bestimmten Zeit, zu einer Mahlzeit oder nüchtern, mit möglichst viel Flüssigkeit usw.
• Die Patienten sollten 100 Prozent ihrer Medikamente einnehmen.
• Wenn die Therapietreue bzw. Compiance unter 95 Prozent fällt, können die Wirkstoffspiegel im Blut fallen, damit erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung.
• Wird die Einnahme vergessen, wird der Selektionsdruck auf das HI-Virus verringert und dadurch erhöht sich die Gefahr einer Resistenzentwicklung, die zu einem Versagen der gegenwärtigen Therapie führt.
• Medikamente mit einer einfachen Einnahme, also einer reduzierten Tablettenanzahl, möglichst einer einmal täglichen Gabe und einer guten Verträglichkeit, erleichtern dem Patienten die Therapie und können daher die Compliance verbessern.

Resistenz Profil

• Klinischen Studien zufolge sind Resistenzen gegen Viread^® bisher selten und entstehen sehr langsam.
• Die einzige Mutation, die Viread^® in-vitro selektierte, ist die K65R-Mutation. In klinischen Studien entwickelte sich bei drei Prozent der Patienten eine K65R-Mutation, die jedoch nicht unbedingt mit einem kompletten Wirkverlust von VireadÒ verbunden war.
• Die einfache Dosierung Vireads^®, eine Tablette am Tag, kann es den Patienten einfacher machen, ihr Therapieschema einzuhalten.

 

AIDS. von Peter Duesberg, John Yiamouyiannis