Retina-Implant Teilbereich MPD-Array
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Retina-Implant-Projekte in Deutschland - Stand 2001 Teilbereich MPD-Array

Seit 1995 arbeiten zwei vom BMBF geförderte Forschungsgruppen in Deutschland an der Realisierung einer Netzhautprothese für Blinde. Dabei gehen die Wissenschaftler der beiden Gruppen zwei verschiedene Wege: Das von Professor Dr. Eckmiller geleitete Projekt trägt die Bezeichnung EPI-RET (siehe Manuskript Dr. Peter Walter).

Bei dem Projekt MPD-Array, das von Professor Dr. Eberhart Zrenner, Direktor der Universitäts-Augenklinik Tübingen geleitet wird, arbeiten die Forscher mit Mikrophotodioden (MPDAs), die unter die Netzhaut implantiert werden und die das einfallende Licht in Spannungsimpulse umwandeln. Diese Spannungsimpulse stimulieren die Nervenzellen der Netzhaut (Abb. 1). Inzwischen wurden vom MPD-Array-Konsortium insgesamt 6 Prototypen vom Mikrophotodioden-Arrays entwickelt. Eine der wichtigsten und schwierigsten Aufgaben bei diesem Projekt ist die Frage der optimalen Reizung der Nervenzellen. Nach zahlreichen Versuchen ist es gelungen, den genauen Reizstrom bzw. die notwendige Ladungsdichte zu bestimmen, mit der ein MPDA die zugehörigen Nervenzellen der Netzhaut stimulieren kann, so dass es möglich ist, am Ausgang der Netzhaut Signale in den Ganglienzellen hervorzurufen, die vom Gehirn als Seheindruck interpretiert werden. Gleichzeitig sind ganz bestimmte Elektrodenabstände erforderlich, um räumlich getrennte Muster im Bereich der Ganglienzellschicht zu erzeugen. Damit lässt sich rein rechnerisch eine Sehschärfe von knapp 0,1 übertragen, mit der Gesichter und sogar Buchstaben theoretisch erkannt werden können (Abb. 9).

Vertragen sich Chip und Nervenzellen ?

Um Erkenntnisse über die Langzeitstabilität der Netzhaut und der Biokompatibilität zu gewinnen, wurden an der Universitäts-Augenklinik Tübingen Zellkulturen angelegt, die wochenlang mit den verschiedenen Materialen in Berührung blieben. Das führte zu dem Ergebnis, dass Zelladhäsion und Biokompatibilität durch zusätzliche Peptidschichten deutlich verbessert werden konnten. Netzhautchips wurden in Schweineaugen implantiert, um die Langzeitverträglichkeit zu prüfen. Es stellte sich heraus, dass der Funktionsfähigkeit des Chips auch nach 14 Monaten noch erhalten war und dass die Netzhaut, die operativ entfernt und feingeweblich untersucht wurde, in den dem Chip anliegenden Schichten keine pathologischen Veränderungen zeigte, die die Funktion der Netzhaut beeinträchtigen würden. Alle bisher in der Studie geprüften Materialen für Netzhaut-Implantate und Chips erwiesen sich im Tierversuch (ggf. nach Modifikationen) als für die Netzhaut verträglich. Dennoch sind weitere Experimente mit zahlreichen Materialien erforderlich, verschiedene Herstellungsprozesse und Beschichtungen müssen verglichen werden. Noch kommt es nach einigen Monaten auf der Oberfläche der Chips im Auge der Tiere zur Korrosion. Daher müssen neue Passivierungsschichten entwickelt werden, mit denen die Langzeitstabilität des Materials gewährleistet ist.

Wie kommt der Chip ins Auge ?

Zur sicheren Einführung der Implantate in die Netzhaut wurden zwei Methoden entwickelt:
  1. Die Implantation erfolgt über eine Öffnung im Auge quer durch den Glaskörper und durch einen sehr kleinen Einschnitt in die Netzhaut, durch den der Chip in den Raum zwischen Netzhaut und Aderhaut gelangt.
  2. Der Chip wird durch einen fensterähnlichen Einschnitt in die Lederhaut hinter die Netzhaut eingeführt, so dass er in der Nähe der Makula, der Stelle des schärfsten Sehens positioniert ist (Abb. 6).
Ergebnis der Experimente mit Schweinen und Kaninchen: Die MPDAs blieben auch noch nach Monaten in ihrer Position stabil fixiert. Feingewebliche Untersuchungen ergaben, dass die Chips von der Netzhaut noch nach Monaten gut vertragen werden, es traten auch keine Abstoßungsreaktionen auf.

Kann der Chip einen Seheindruck vermitteln ?

Bei Ratten, Kaninchen und Schweinen konnte der prinzipielle Beweis erbracht werden, dass elektrische Reize hinter der Netzhaut durch die Implantate einen Lichteindruck an das Gehirn übermitteln. Derzeit wird intensiv untersucht, welche räumliche Auflösung dabei in Gehirnarealen erreicht werden kann, ob der stimulierte Bereich der Netzhaut den entsprechenden Bereich der Sehrinde im Gehirn aktiviert. Bevor eine Pilot-Implantation bei einem Patienten, der sich freiwillig dazu bereiterklärt, vorgenommen werden kann, müssen die Prototypen der Sehprothesen noch weiterhin auf ihre sichere Funktion geprüft werden. Dazu werden laufend als Tierversuch zwei unterschiedliche Modelle getestet: als vorläufige Implantation und als dauerhafte Implantation - in beiden Fällen nur in einem Auge. Das andere dient zur Vergleichskontrolle. Diese Untersuchung findet in enger Zusammenarbeit mit den Neurochirurgen und der Universtitäts-Augenklinik Regensburg statt, wo ein Zugangsverfahren zum Gehirn von Minipigs entwickelt wurde, das ermöglicht, Elektroden zur elektrischen Ableitung auf der Oberfläche der Hirnrinde zu positionieren.

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Welcher Seheindruck ist prinzipiell möglich ?

Die Größe des Gesichtsfeldes bei einem subretinalen Implantat von drei Millimeter Durchmesser beträgt ca. 12°. Von Patienten mit entsprechend eingeschränkten Gesichtsfeldern wissen wir, dass damit eine ausreichende Mobilität möglich ist. Die zeitliche Auflösung dürfte kein nennenswertes Problem darstellen, da die zeitlichen Abläufe bei einer etwas verkürzten Latenz den physiologischen Abläufen entsprechen. Das Problem, dass Fasern von Ganglienzellen gereizt werden, die zu sehr entfernten rezeptiven Feldern gehören, besteht im subretinalen Raum nachweislich nicht. Die örtliche Auflösung eines subretinalen Elektroden-Arrays beträgt bisher zwischen 70 und 140 µm. Geht man von der theoretischen Überlegung aus, dass jede Elektrode in funktionell ähnlicher Weise an nachgeschaltete Ganglienzellen ankoppelt, ein Idealzustand, der wahrscheinlich in der Realität so nicht erreicht werden kann, könnte ein - wie in Abb. 9 dargestelltes - "pixelisiertes" Abbild der Umwelt entstehen. Bei schwächerer Reizung ist jedes der durch die einzelnen Elektroden ausgelösten Phosphene getrennt von seinem Nachbarphosphen zu sehen. Trotzdem kann daraus schon ein Bild erzeugt werden. Wird das Licht und damit auch die Reizstärke erhöht, verschwimmen die durch die Elektroden ausgelösten Phosphene ein wenig ineinander und ergeben ein etwas unschärferes, aber räumlich zusammenhängendes Bild. Steigt die Reizstärke noch höher, wachsen die einzelnen Erregungsverteilungen der Phosphene ineinander und das Bild wird weiter unschärfer und kontrastärmer.

Neue Erkenntnis: Eine Energie-Quelle muss das SUB-RET-System ergänzen

In die natürlichen Lichtsinneszellen ist eine bemerkenswerte Verstärkungskaskade eingebaut, die technische Photodioden bisher nicht haben. Dadurch können die für eine Reizung der Neurone notwendigen Ladungsdichten derzeit nur mit sehr hohen Leuchtdichten erhalten werden, die der hellen Mittagssonne im Sommer entsprechen. Deshalb wurden inzwischen Konzepte entwickelt, wie sich zusätzliche Energie nutzen lässt. Mit Hilfe einer infraroten Photodiode im Brillengestell soll ständig unsichtbare Strahlung ins Auge geleitet werden. Durch eine infrarot-empfindliche Solarzelle im Retina-Implant (Abb. 10) wird diese Strahlung wieder in elektrische Energie umgewandelt, und das sichtbare Licht, das von Sehobjekten auf die Mikrophotodioden trifft, wird lediglich dazu benutzt, einen elektronischen "Schalter" zu betätigen, der die infrarot-vermittelte Energie auf die Nervenzellen weiterleitet. Dabei sind jedoch noch eine Reihe von technischen Problemen - insbesondere die des optischen Filterns der verschiedenen Lichtwellenlängen - zu lösen.

Zwischenbilanz

Neben den beiden vom BMBF geförderten Projekten MPD-Array und EPI-RET werden weitere Ansätze verfolgt, wie eine direkte Ankopplung von Elektroden an Gehirnzellen (Dobelle 2000) oder an den Sehnerv (Projekt einer belgischen Gruppe. Obwohl der Nachweis erbracht ist, dass Reize durch hinter die Netzhaut implantierte Mikrophotodioden sowohl eine zeitliche als auch eine räumliche Entsprechung der Sehrinde bewirken und obwohl die Biokompatibilität ebenfalls gut erforscht ist, müssen noch viele Fragen geklärt werden, bevor vielleicht in einigen Jahren an den Einsatz solcher Implantate beim Menschen zu denken ist. Andererseits gibt es keine wirkliche Alternative, wenn die Sehzellen verloren sind, da bisher Transplantationsversuche ergebnislos waren und neuroprotektive Maßnahmen oder Gentransfer nur dann möglich sind, wenn noch Lichtsinneszellen existieren, die behandelt werden können. Es werden deshalb noch jahrelange Forschungs- und Entwicklungsarbeiten notwendig sein, bis Hilfe für blinde Patienten durch Retina-Implantate möglich ist. Andererseits berechtigen die Erfolge der Herzschrittmacher und der Cochlea-Implantate zu der Hoffnung, dass durch die moderne Nanotechnologie die Methoden elektrischer Reizung von Nerven zellen auch in mikroskopischen Strukturen wie der Netzhaut zur klinischen Anwendung kommen können.


Die nachfolgenden Abbildungen sind einer Originalarbeit für die Zeitschrift "Der Ophthalmologe" entnommen. Sie können Sie anklicken und dann vergrößert betrachten.

Abb. 1: Aufbau des Auges und Funktionsprinzip eines subretinal (hinter die Netzhaut) implantierten Mikrophotodioden-Arrays (MPDA). Das MPDA soll degenerierte Photorezeptoren (Zapfen und Stäbchen) ersetzen. Bei Beleuchtung stimuliert es elektrisch die noch intakten Netzhautzellen, etwa Bipolarzellen. So kann die neuronale Verarbeitung der Netzhaut in den inneren Schichten genutzt und die Information auf natürlichem Weg über die Ganglienzellen und ihre Fasern zu den entsprechenden Gehirn-Arealen weitergeleitet werden.
Abb. 6: Zwei unterschiedliche Methoden zur Implantation der Chips hinter die Netzhaut: A: Der Chip wird durch eine Öffnung im Auge quer durch den Glaskörper hinter die Netzhaut eingeführt. Dazu ist ein kleiner Einschnitt in die Netzhaut in erforderlich. B: Von außen wird eine Folie zwischen Pigmentepithel und Neuroretina geschoben. Durch diesen "Kanal" wird dann der Chip in den Raum hinter der Netzhaut eingeführt, so dass er in die Nähe der Makula (Stelle des schärfsten Sehens) gelangt.
Abb. 9: Aus den in-vitro-Versuchen errechnetes retinales Polarisationsmuster, ausgelöst durch ein Portrait (oben links) und eine Optotypentafel (unten links) In einem Betrachtungsabstand von 60 cm ist die retinale Bildausdehnung 3 mm. Nimmt man einen Reizabstand der Elektroden von 70 µm an, ergibt sich ein aus vielen kleinen Erregungsmustern mit Gausscher Verteilung gerastertes Bild (2. v. links). Bei stärkeren Reizströmen vergrößern sich die punktförmigen Erregungsmuster (Spalte 2), fließen ineinander und ergeben Bilder, wie in Spalte 3. Noch stärkere Stimulation würde Erregungsverteilungen wie in Spalte 4 ergeben, jedoch unter der noch nicht erwiesenen Annahme, dass jede Elektrode mit der entsprechenden Zelle in gleicher Weise verbunden ist.
Abb. 10: Schematische Darstellung des Gesamtkonzeptes SUB-RET (Implantat hinter der Netzhaut) mit Energie-Einkopplung. Wie im Manuskript beschrieben, muss eine Energie-Quelle das SUB-RET-System ergänzen, weil die Photodioden nicht über die Verstärkungskaskade der natürlichen Lichtzellen verfügen.

Prof.Dr.med. Eberhart Zrenner
Univ.-Augenklinik Tübingen, Abt. II
Schleichstr. 12-16
72076 Tübingen
Tel (07071) 2984786
Fax (07071) 295038
eMail ezrenner@uni-tuebingen.de

Die Abbildungen können in Farbe angefordert werden <
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letztes Update: 20.02.2005
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