Nukleotid-Analoga
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Therapeutischer Bedarf

Die breite Anwendung der derzeit auf dem Markt verfügbaren antiretroviralen Medikamente hat dazu beigetragen, die dramatische Zunahme von Aids bei Menschen mit HIV-Infektion zu verlangsamen. Für die meisten der derzeit behandelten Patienten bedeutet die Infektion heute vielmehr, eine schwere chronische Erkrankung zu haben, deren Verlauf therapeutisch beeinflußbar ist. Trotz der deutlich verbesserten therapeutischen Optionen stößt die antivirale Therapie oft an ihre Grenzen. Gründe hierfür sind zum einen die stetige Vermehrung des Virus im Körper des Patienten. Hinzu kommt die hohe Mutationsrate der HI-Viren, die dazu führt, dass die Virus-Komponenten, die als Angriffspunkte für die derzeit verfügbaren HIV-Therapeutika dienen, verändert werden. Dies wiederum kann zu Resistenzen führen, welche die Wirksamkeit der antiretroviralen Medikamente vermindern und so einen signifikanten Einfluss auf den zukünftigen Therapieverlauf haben können.

Seit der Einführung der Protease-Inhibitoren im Jahr 1995 ist der Bedarf an HIV-Therapeutika mit neueren Wirkmechanismen und Resistenzprofil stetig gestiegen. Studien zeigten, dass die neue Substanzklasse der Nukleotid-Analoga die Virusreplikation dauerhaft hemmen kann und mit einer niedrigen Resistenzentwicklung assoziiert ist. Somit bieten sie eine langfristige Behandlungsmöglichkeit im Kampf gegen HIV und Aids, besonders bei Patienten mit vorhandenen Resistenzen.

Mit VireadÒ (Tenofovir Disoproxil Fumarat) ist das erste Medikament dieser neuen Substanzklasse in der Europäischen Union zugelassen worden und seit Mitte Februar in Deutschland erhältlich.

Bausteine der DNA und RNA

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Nukleotide sind die natürlichen Bausteine der Nukleinsäuren DNA und RNA - die Träger aller genetischen Informationen in menschlichen Zellen und Viren. Chemisch veränderte Nukleotide können als "falsche" Bausteine dienen und somit als Therapeutika für menschliche Erkrankungen eingesetzt werden. Für die Replikation benötigt das Virus Nukleotide. Baut es nun einen der chemisch veränderten Bausteine statt eines natürlichen in die virale DNA oder RNA ein, kommt es zu einem Kettenabbruch und somit zu einer Hemmung der Virusreplikation.

Angriffsbereite Moleküle

Die Wirkung der falschen Bausteine beruht auf deren Fähigkeit, selektiv die für die Virusvermehrung essentiellen Enzyme anzugreifen bzw. mit diesen in Wechselwirkung zu treten. Um diese Enzyme zu hemmen, müssen Nukleotid-Analoga ebenso wie Nukleosid-Analoga nach dem Eindringen in die Zelle erst aktiviert werden. Dieser Aktivierungsprozess ist die sogenannte Phosphorylierung, bei der drei Phosphat-Gruppen an die Moleküle gebunden werden, nachdem diese in die Zelle eingedrungen sind. Die als Medikamente eingesetzten Nukleotid-Analoga sind bereits mit der ersten Phosphat-ähnlichen Gruppe "voraktiviert", das heißt sie können rasch in die DNA-Kette eingebaut werden und die virale Replikation behindern. Nukleoside, die nur aus einer Stickstoffbase und einem Zucker bestehen, müssen erst dreimal phosphoryliert werden, bevor sie in die DNA oder RNA eingebaut werden können.

Dauer der Wirkung

Nukleotid-Analoga wie Viread haben eine außergewöhnlich lange intrazelluläre Halbwertszeit. Diese beruht auf der "Voraktivierung" mit der ersten einem Phosphatrest ähnlichen Phosphonatgruppe und einer daraus resultierenden negativen Ladung des gesamten Moleküls. Durch die negative Ladung können die Nukleotide nur in sehr geringem Umfang das Zellinnere wieder verlassen; es kommt zur Bildung eines Wirkstoffreservoirs in der Zelle. Auf Grund dieser Akkumulierung muß VireadÒ nur einmal täglich eingenommen werden.

Aktivität in ruhenden Zellen

Dank der bereits gebundenen Phosphonatgruppe können Nukleotid-Analoga in ruhenden und sich teilenden Zellen aktiviert werden. So können die Nukleotid-Analoga gesunde Zellen schützen und die Virusreplikation in bereits infizierten Zellen stoppen. Im Gegensatz dazu werden Nukleosid-Analoga häufig erst dann aktiviert, wenn sich die Zelle teilt und dadurch die spezifischen Enzyme gebildet werden, die für die Bindung der ersten Phosphatgruppe an das Medikament benötigt werden. Diese initiale Aktivierung ist oft ein limitierender Faktor für die Wirkung von Nukleosid-Analoga und anderen antiviralen Wirkstoffen.

 

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letztes Update: 20.02.2005
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